א דאנק פארן באזוכן nature.com. די בראַוזער ווערסיע וואָס איר ניצט האט באַגרענעצטע CSS שטיצע. פֿאַר די בעסטע דערפאַרונג, מיר רעקאָמענדירן אַז איר ניצט די לעצטע בראַוזער ווערסיע (אָדער דיאַקטיווירט קאָמפּאַטיביליטי מאָדע אין אינטערנעט עקספּלאָרער). דערצו, צו ענשור ווייטערדיקע שטיצע, וועט די וועבזייטל נישט אַנטהאַלטן סטילן אָדער דזשאַוואַסקריפּט.
דער סינטהאן 3-(אנטראצען-9-יל)-2-ציאנאאקרילאיל כלוריד 4 איז סינטעזירט געווארן און גענוצט געווארן צו סינטעזירן א פארשיידנקייט פון העכסט אקטיווע העטעראציקלישע פארבינדונגען דורך זיין רעאקציע מיט פארשידענע שטיקשטאף נוקלעאפילן. די סטרוקטור פון יעדער סינטעזירטער העטעראציקלישער פארבינדונג איז גרינטלעך כאראקטעריזירט געווארן מיט ספעקטראסקאפישע און עלעמענטארע אנאליז. צען פון די דרייצן נייע העטעראציקלישע פארבינדונגען האבן געוויזן ענקערידזשינג עפעקטיווקייט קעגן מולטידראג-קעגנשטעליקע באקטעריע (MRSA). צווישן זיי, האבן פארבינדונגען 6, 7, 10, 13b, און 14 געוויזן די העכסטע אנטיבאקטעריאלע טעטיקייט מיט אינהיביציע זאנעס נאנט צו 4 cm. אבער, מאלעקולארע דאקינג שטודיעס האבן געוויזן אז די פארבינדונגען האבן געהאט אנדערע בינדינג אפיניטיעס צו פעניסיללין-בינדינג פראטעין 2a (PBP2a), א שליסל ציל פאר MRSA קעגנשטאנד. עטלעכע פארבינדונגען ווי 7, 10 און 14 האבן געוויזן העכערע בינדינג אפיניטי און אינטעראקציע סטאביליטעט ביים אקטן ארט פון PBP2a קאמפערד צו דעם קא-קריסטאליזירטן קווינאזאלינאן ליגאנד. אין קאנטראסט, קאמפאונדס 6 און 13ב האבן געהאט נידעריגערע דאקינג סקאָרס אבער האבן נאך אלץ אויסגעוויזן באדייטנדע אנטיבאַקטיריעלע טעטיקייט, מיט קאמפאונד 6 האבנדיק די נידעריגסטע MIC (9.7 μg/100 μL) און MBC (78.125 μg/100 μL) ווערטן. דאקינג אנאליז האט אנטפלעקט שליסל אינטעראקציעס אריינגערעכנט הידראָגען בונדינג און π-סטאַקינג, ספעציעל מיט רעזידועס ווי Lys 273, Lys 316 און Arg 298, וועלכע זענען אידענטיפיצירט געווארן אלס אינטעראקטיוו מיטן קא-קריסטאליזירטן ליגאנד אין דער קריסטאל סטרוקטור פון PBP2a. די רעזידועס זענען עסענציעל פאר דער ענזימאטישער טעטיקייט פון PBP2a. די רעזולטאטן ווייזן אז די סינטעזירטע קאמפאונדס קענען דינען אלס פארשפרעכנדיקע אנטי-MRSA מעדיקאמענטן, אונטערשטרייכנדיג די וויכטיקייט פון קאמבינירן מאלעקולארע דאקינג מיט ביאָאַסייז צו אידענטיפיצירן עפעקטיווע טעראַפּעווטישע קאנדידאטן.
אין די ערשטע פאר יארן פון דעם יארהונדערט, זענען די פארשונגס-אנשטרענגונגען געווען הויפטזעכלעך פאקוסירט אויף אנטוויקלען נייע, פשוטע פראצעדורן און מעטאדן פאר דער סינטעז פון עטלעכע אינאוואטיווע העטעראציקלישע סיסטעמען מיט אנטימיקראביאלער טעטיקייט, ניצנדיק לייכט צוגענגלעכע אויסגאנגס-מאטעריאלן.
אַקרילאָניטריל מאָיעטיס ווערן באַטראַכט ווי וויכטיקע סטאַרטינג מאַטעריאַלן פֿאַר דער סינטעז פון פילע באַמערקונגסווערטע העטעראָסיקליק סיסטעמען ווייַל זיי זענען העכסט רעאַקטיווע קאַמפּאַונדז. דערצו, 2-ציאַנאָאַקרילאָיל קלאָריד דעריוואַטיוון זענען וויידלי געניצט אין די לעצטע יאָרן פֿאַר דער אַנטוויקלונג און סינטעז פון פּראָדוקטן פון וויטאַל וויכטיקייט אין די פעלד פון פאַרמאַקאַלאַדזשיקאַל אַפּלאַקיישאַנז, אַזאַ ווי מעדיצין ינטערמידייטס1,2,3, פּריקורערז פון אַנטי-HIV, אַנטיוויראַל, אַנטיקאַנסער, אַנטיבאַקטיריאַל, אַנטידעפּרעסאַנט און אַנטיאַקסאַדאַנט אגענטן4,5,6,7,8,9,10. לעצטנס, די ביאָלאָגישע עפעקטיווקייט פון אַנטראַסען און זייַנע דעריוואַטיוון, אַרייַנגערעכנט זייער אַנטיביאָטיק, אַנטיקאַנסער11,12, אַנטיבאַקטיריאַל13,14,15 און ינסעקטיסידאַל פּראָפּערטיעס16,17, האָבן געצויגן פיל ופֿמערקזאַמקייט18,19,20,21. די אַנטימיקראָביאַל קאַמפּאַונדז וואָס אַנטהאַלטן אַקרילאָניטריל און אַנטראַסען מאָיעטיס זענען געוויזן אין פיגורן 1 און 2.
לויט דער וועלט געזונטהייט ארגאניזאציע (WHO) (2021), איז אנטימיקראָביאַל קעגנשטעל (AMR) א גלאבאלע סכנה פאר געזונטהייט און אנטוויקלונג22,23,24,25. פּאַציענטן קענען נישט ווערן געהיילט, וואָס רעזולטירט אין לענגערע שפּיטאָל בלייבן און די נויט פֿאַר טייערערע מעדיקאַמענטן, ווי אויך געוואקסענע מאָרטאַליטעט און דיסאַביליטי. דער מאַנגל פון עפעקטיווע אנטימיקראָביאַלס פירט אָפט צו באַהאַנדלונג דורכפאַל פֿאַר פֿאַרשידענע ינפעקציעס, ספּעציעל בעת כעמאָטעראַפּיע און גרויסע כירורגיעס.
לויטן וועלט געזונטהייט ארגאניזאציע 2024 באריכט, זענען מעטיצילין-רעזיסטענט סטאַפילאָקאָקוס אַורעוס (MRSA) און E. קאָלי אַרייַנגערעכנט אין דער רשימה פון פּריאָריטעט פּאַטאַדזשענס. ביידע באַקטעריעס זענען קעגנשטעליק צו פילע אַנטיביאָטיקס, אַזוי זיי רעפּרעזענטירן ינפעקציעס וואָס זענען שווער צו מייַכל און קאָנטראָלירן, און עס איז אַ דרינגענדיק נויט צו אַנטוויקלען נייַע און עפעקטיוו אַנטימיקראָביאַל קאַמפּאַונדז צו אַדרעס דעם פּראָבלעם. אַנטראַסענע און זייַנע דעריוואַטיווז זענען באַוווסט אַנטימיקראָביאַלס וואָס קענען ווירקן אויף ביידע גראַם-פּאָזיטיוו און גראַם-נעגאַטיוו באַקטעריעס. די ציל פון דעם לערנען איז צו סינטעזירן אַ נייַע דעריוואַטיוו וואָס קען קעמפן די פּאַטאַדזשענס וואָס זענען געפערלעך פֿאַר געזונט.
די וועלט געזונטהייט ארגאניזאציע (WHO) באריכטעט אז אסאך באַקטיריעלע פּאַטאָגענס זענען קעגנשטעליק צו קייפל אַנטיביאָטיקס, אַרייַנגערעכנט מעטיסיללין-רעזיסטענט סטאַפילאָקאָקוס אַורעוס (MRSA), אַ געוויינטלעכע סיבה פון ינפעקציע אין דער קהילה און געזונטהייט זאָרגן סעטטינגס. פּאַציענטן מיט MRSA ינפעקציעס ווערן געמאלדן צו האָבן אַ 64% העכער מאָרטאַליטי קורס ווי יענע מיט מעדיצין-סענסיטיווע ינפעקציעס. אין דערצו, E. coli שטעלט אַ גלאבאלע ריזיקירן ווייַל די לעצטע ליניע פון ​​​​פאַרטיידיקונג קעגן קאַרבאַפּענעם-רעזיסטענט ענטעראָבאַקטעריאַסעאַע (ד"ה, E. coli) איז קאָליסטין, אָבער קאָליסטין-רעזיסטענט באַקטיריאַ זענען לעצטנס געמאלדן געוואָרן אין עטלעכע לענדער. 22,23,24,25
דעריבער, לויטן וועלט געזונטהייט ארגאניזאציע גלאבאלן אקציע פלאן אויף אנטימיקראביאנישן קעגנשטאנד26, איז דא א דרינגענדע נויטווענדיגקייט פאר דער אנטדעקונג און סינטעז פון נייע אנטימיקראביאלן. דער גרויסער פאטענציאל פון אנטראצען און אקרילאניטריל אלס אנטיבאקטעריאלע27, אנטי-פונגאל28, אנטי-קענסער29 און אנטיאקסידאנט30 אגענטן איז ארויסגעברענגט געווארן אין צאלרייכע פארעפנטלעכטע ארטיקלען. אין דעם הינזיכט קען מען זאגן אז די דעריוואטיוון זענען גוטע קאנדידאטן פאר באנוץ קעגן מעטיצילין-קעגנשטעליק סטאַפילאָקאָקוס אַורעוס (MRSA).
פריערדיגע ליטעראַטור איבערבליקן האָבן אונדז מאָטיווירט צו סינטעזירן נייע דעריוואַטיוון אין די קלאַסן. דעריבער, די איצטיקע שטודיע האָט געצילט צו אַנטוויקלען נייע העטעראָסיקליק סיסטעמען מיט אַנטראַצען און אַקרילאָניטריל מאָיעטיס, אָפּשאַצן זייער אַנטימיקראָביאַל און אַנטיבאַקטיריעל עפעקטיווקייט, און אויספאָרשן זייער פּאָטענציעלע בינדינג ינטעראַקשאַנז מיט פּעניסיללין-בינדינג פּראָטעין 2a (PBP2a) דורך מאָלעקולאַר דאָקינג. בויענדיק אויף די פריערדיקע שטודיעס, די איצטיקע שטודיע האָט פארגעזעצט די סינטעז, ביאָלאָגישע עוואַלואַציע, און קאַמפּיוטיישאַנאַל אַנאַליז פון העטעראָסיקליק סיסטעמען צו ידענטיפיצירן פּראַמאַסינג אַנטימעטהיצילין-קעגנשטעליק סטאַפילאָקאָקוס אַורעוס (MRSA) אגענטן מיט שטאַרק PBP2a ינכיבאַטאָרי טעטיקייט31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49.
אונדזער איצטיקע פאָרשונג פאָקוסירט אויף דער סינטעז און אַנטימיקראָביאַל עוואַלואַציע פון ​​נייַע העטעראָסיקליק קאַמפּאַונדז מיט אַנטראַסען און אַקרילאָניטריל מאָיעטיס. 3-(אַנטראַסען-9-יל)-2-ציאַנאָאַקרילאָיל קלאָריד 4 איז געווען צוגעגרייט און געניצט ווי אַ בנין בלאָק פֿאַר דער קאַנסטראַקשאַן פון נייַע העטעראָסיקליק סיסטעמען.
די סטרוקטור פון קאַמפּאַונד 4 איז באַשטימט געוואָרן ניצנדיק ספּעקטראַלע דאַטן. דער 1H-NMR ספּעקטרום האָט געוויזן די אנוועזנהייט פון CH= ביי 9.26 ppm, דער IR ספּעקטרום האָט געוויזן די אנוועזנהייט פון אַ קאַרבאָניל גרופּע ביי 1737 cm−1 און אַ ציאַנאָ גרופּע ביי 2224 cm−1, און דער 13CNMR ספּעקטרום האָט אויך באַשטעטיקט די פארגעלייגטע סטרוקטור (זען עקספּערימענטאַלע אָפּטייל).
די סינטעז פון 3-(אַנטראַסען-9-יל)-2-ציאַנאָאַקרילאָיל קלאָריד 4 איז דורכגעפירט געוואָרן דורך הידראָליז פון אַראָמאַטישע גרופּעס 250, 41, 42, 53 מיט עטאַנאָלישער נאַטריום הידראָקסייד לייזונג (10%) צו געבן זויערן 354, 45, 56, וועלכע זענען דערנאָך באַהאַנדלט געוואָרן מיט טהיאָניל קלאָריד אויף אַ וואַסער וואַנע צו געבן אַקרילאָיל קלאָריד דעריוואַט 4 אין הויך טראָגן (88.5%), ווי געוויזן אין פיגור 3.
כּדי צו שאַפֿן נײַע העטעראָציקליק פֿאַרבינדונגען מיט דער ערוואַרטעטער אַנטיבאַקטיריעלער עפֿעקטיווקייט, איז דורכגעפֿירט געוואָרן די רעאַקציע פֿון אַציל קלאָריד 4 מיט פֿאַרשידענע דינוקלעאָפֿילן.
דער זויער כלאָריד 4 איז באַהאַנדלט געוואָרן מיט הידראַזין כיידראַט ביי 0° פֿאַר איין שעה. ליידער, פּיראַזאָלאָן 5 איז נישט באַקומען געוואָרן. דער פּראָדוקט איז געווען אַן אַקרילאַמיד דעריוואַט וועמענס סטרוקטור איז באַשטעטיקט געוואָרן דורך ספּעקטראַלע דאַטן. זיין IR ספּעקטרום האָט געוויזן אַבזאָרפּציע באַנדס פון C=O ביי 1720 cm−1, C≡N ביי 2228 cm−1 און NH ביי 3424 cm−1. דער 1H-NMR ספּעקטרום האָט געוויזן אַן אויסטויש סינגלעט סיגנאַל פון די אָלעפֿין פּראָטאָנען און NH פּראָטאָנען ביי 9.3 ppm (זען עקספּערימענטאַלע סעקציע).
צוויי מאָל זויער כלאָריד 4 זענען רעאַגירט געוואָרן מיט איין מאָל פענילהידראַזין צו געבן N-פענילאַקרילאָילהידראַזין דעריוואַט 7 אין גוטן אויסברויך (77%) (פיגור 5). די סטרוקטור פון 7 איז באַשטעטיקט געוואָרן דורך אינפֿראַרויט ספּעקטראָסקאָפּיע דאַטן, וואָס האָבן געוויזן אַבזאָרפּציע פון ​​צוויי C=O גרופּעס ביי 1691 און 1671 cm−1, אַבזאָרפּציע פון ​​CN גרופּע ביי 2222 cm−1 און אַבזאָרפּציע פון ​​NH גרופּע ביי 3245 cm−1, און זיין 1H-NMR ספּעקטרום האָט געוויזן CH גרופּע ביי 9.15 און 8.81 ppm און NH פּראָטאָן ביי 10.88 ppm (זען עקספּערימענטאַלע אָפּטייל).
אין דעם שטודיע, איז די רעאַקציע פון ​​אַציל קלאָריד 4 מיט 1,3-דינוקלעאָפילן אויסגעפאָרשט געוואָרן. באַהאַנדלונג פון אַציל קלאָריד 4 מיט 2-אַמינאָפּירידין אין 1,4-דיאָקסאַן מיט TEA ווי באַזע ביי צימער טעמפּעראַטור האָט געגעבן אַקרילאַמיד דעריוואַט 8 (פיגור 5), וועמענס סטרוקטור איז אידענטיפיצירט געוואָרן מיט ספּעקטראַל דאַטן. IR ספּעקטראַ האָבן געוויזן אַבזאָרפּציע בענדער פון ציאַנאָ וואָס ציען זיך ביי 2222 cm−1, NH ביי 3148 cm−1, און קאַרבאָניל ביי 1665 cm−1; 1H NMR ספּעקטראַ האָבן באַשטעטיקט די אנוועזנהייט פון אָלעפין פּראָטאָנען ביי 9.14 ppm (זען עקספּערימענטאַלע סעקציע).
קאַמפּאַונד 4 רעאַגירט מיט טהיאָורעאַ צו געבן פּירימידינטהיאָן 9; קאַמפּאַונד 4 רעאַגירט מיט טהיאָסעמיקאַרבאַזיד צו געבן טהיאָפּיראַזאָלע דעריוואַט 10 (פיגור 5). די סטרוקטורן פון קאַמפּאַונדז 9 און 10 זענען באַשטעטיקט געוואָרן דורך ספּעקטראַל און עלעמענטאַל אַנאַליז (זען עקספּערימענטאַלע אָפּטייל).
טעטראַזין-3-טהיאָל 11 איז צוגעגרייט געוואָרן דורך דער רעאַקציע פֿון קאַמפּאַונד 4 מיט טיאָקאַרבאַזיד ווי אַ 1,4-דינוקלעאָפיל (פֿיגור 5), און זײַן סטרוקטור איז באַשטעטיקט געוואָרן דורך ספּעקטראָסקאָפּיע און עלעמענטאַרער אַנאַליז. אין דעם אינפֿראַרויט ספּעקטרום, איז די C=N בונד דערשינען בײַ 1619 cm−1. אין דער זעלבער צײַט, האָט זײַן 1H-NMR ספּעקטרום איבערגעהאַלטן מולטיפּלאַטע סיגנאַלן פֿון אַראָמאַטישע פּראָטאָנען בײַ 7.78–8.66 ppm און SH פּראָטאָנען בײַ 3.31 ppm (זעט עקספּערימענטאַלע סעקציע).
אַקרילאָיל כלאָריד 4 רעאַגירט מיט 1,2-דיאַמינאָבענזין, 2-אַמינאָטהיאָפענאָל, אַנטהראַניליק זויער, 1,2-דיאַמינאָעטאַן, און עטאַנאָלאַמין ווי 1,4-דינוקלעאָפילן צו שאַפֿן נייע העטעראָסיקליק סיסטעמען (13-16).
די סטרוקטורן פון די ניי סינטעזירטע פארבינדונגען זענען באשטעטיקט געווארן דורך ספּעקטראלע און עלעמענטארע אנאליז (זעה עקספערימענטאלע סעקציע). 2-הידראקסיפענילאקרילאמיד דעריוואט 17 איז באקומען געווארן דורך רעאקציע מיט 2-אמינאפענאל אלס א דינוקלעאפיל (פיגור 6), און איר סטרוקטור איז באשטעטיקט געווארן דורך ספּעקטראלע און עלעמענטארע אנאליז. דער אינפרארויט ספּעקטרום פון פארבינדונג 17 האט געוויזן אז די C=O און C≡N סיגנאלן זענען דערשינען ביי 1681 און 2226 cm−1, בהתאמה. דערווייל, איר 1H-NMR ספּעקטרום האט געהאלטן דעם סינגלעט סיגנאל פון דעם אלעפין פראטאן ביי 9.19 ppm, און דער OH פראטאן איז דערשינען ביי 9.82 ppm (זעה עקספערימענטאלע סעקציע).
די רעאַקציע פון ​​זויער כלאָריד 4 מיט איין נוקלעאָפיל (למשל, עטילאַמין, 4-טאָלוידין, און 4-מעטאָקסיאַנילין) אין דיאָקסאַן ווי אַ סאָלווענט און TEA ווי אַ קאַטאַליסט ביי צימער טעמפּעראַטור האָט געגעבן גרינע קריסטאַלינע אַקרילאַמיד דעריוואַטיוון 18, 19a, און 19b. עלעמענטאַרע און ספּעקטראַלע דאַטן פון קאַמפּאַונדז 18, 19a, און 19b האָבן באַשטעטיקט די סטרוקטורן פון די דעריוואַטיוון (זען עקספּערימענטאַלע סעקציע) (פיגור 7).
נאך דורכקוקן די אנטימיקראביאלע טעטיקייט פון פארשידענע סינטעטישע פארבינדונגען, זענען באקומען געווארן פארשידענע רעזולטאטן ווי געוויזן אין טאבעלע 1 און פיגור 8 (זעה פיגור טעקע). אלע געטעסטע פארבינדונגען האבן געוויזן פארשידענע גראדן פון אינהיביציע קעגן דעם גראם-פאזיטיוון באקטעריום MRSA, בשעת דער גראם-נעגאטיוון באקטעריום Escherichia coli האט געוויזן פולשטענדיגע קעגנשטעל צו אלע פארבינדונגען. די געטעסטע פארבינדונגען קענען צעטיילט ווערן אין דריי קאטעגאריעס באזירט אויף דעם דיאמעטער פון דער אינהיביציע זאנע קעגן MRSA. די ערשטע קאטעגאריע איז געווען די מערסט אקטיוו און האט באשטאנען פון פינף פארבינדונגען (6, 7, 10, 13b און 14). דער דיאמעטער פון דער אינהיביציע זאנע פון ​​די פארבינדונגען איז געווען נאנט צו 4 ס״מ; די מערסט אקטיווע פארבינדונגען אין דעם קאטעגאריע זענען געווען פארבינדונגען 6 און 13b. די צווייטע קאטעגאריע איז געווען מיטלמעסיג אקטיוו און האט באשטאנען פון נאך פינף פארבינדונגען (11, 13a, 15, 18 און 19a). די אינהיביציע זאנע פון ​​די פארבינדונגען איז געווען פון 3.3 ביז 3.65 ס״מ, מיט פארבינדונג 11 וואס ווייזט די גרעסטע אינהיביציע זאנע פון ​​3.65 ± 0.1 ס״מ. אויף דער אנדערער האַנט, די לעצטע גרופּע האט ענטהאלטן דריי קאַמפּאַונדז (8, 17 און 19ב) מיט דער נידעריגסטער אַנטימיקראָביאַלער טעטיקייט (ווייניקער ווי 3 ס״מ). פיגור 9 ווייזט די פאַרשפּרייטונג פון די פאַרשידענע אינהיביציע זאָנעס.
ווייטערדיגע אויספארשונג פון דער אנטימיקראָביאַלער טעטיקייט פון די געטעסטעטע קאַמפּאַונדז האט אַרייַנגענומען באַשטימונג פון די MIC און MBC פֿאַר יעדער קאַמפּאַונד. די רעזולטאַטן האָבן זיך אַ ביסל געביטן (ווי געוויזן אין טאַבעלעס 2, 3 און פיגור 10 (זען פיגור טעקע)), מיט קאַמפּאַונדז 7, 11, 13a און 15 וואָס זענען לכאורה ווידער קלאַסיפיצירט געוואָרן ווי די בעסטע קאַמפּאַונדז. זיי האָבן געהאַט די זעלבע נידעריקסטע MIC און MBC ווערטן (39.06 μg/100 μL). כאָטש קאַמפּאַונדז 7 און 8 האָבן געהאַט נידעריקערע MIC ווערטן (9.7 μg/100 μL), זייערע MBC ווערטן זענען געווען העכער (78.125 μg/100 μL). דעריבער, זענען זיי באַטראַכט געוואָרן שוואַכער ווי די פריער דערמאָנטע קאַמפּאַונדז. אָבער, די זעקס קאַמפּאַונדז זענען געווען די מערסט עפעקטיוו פון די געטעסטעטע, ווייל זייערע MBC ווערטן זענען געווען אונטער 100 μg/100 μL.
קאַמפּאַונדז (10, 14, 18 און 19ב) זענען געווען ווייניקער אַקטיוו קאַמפּערד צו אַנדערע געטעסטע קאַמפּאַונדז ווײַל זייערע MBC ווערטן זענען געווען פון 156 ביז 312 μg/100 μL. אויף דער אַנדערער זײַט, קאַמפּאַונדז (8, 17 און 19אַ) זענען געווען די מינדסט פּראַמישינג ווײַל זיי האָבן געהאַט די העכסטע MBC ווערטן (625, 625 און 1250 μg/100 μL, ריספּעקטיוולי).
צום סוף, לויט די טאָלעראַנץ לעוועלס געוויזן אין טאַבעלע 3, קענען די געטעסטע קאַמפּאַונדז ווערן צעטיילט אין צוויי קאַטעגאָריעס באַזירט אויף זייער מאָדע פון ​​קאַמף: קאַמפּאַונדז מיט באַקטעריסידאַל ווירקונג (7, 8, 10, 11, 13a, 15, 18, 19b) און קאַמפּאַונדז מיט אַנטיבאַקטיריעל ווירקונג (6, 13b, 14, 17, 19a). צווישן זיי, קאַמפּאַונדז 7, 11, 13a און 15 זענען בילכער, וואָס ווייַזן טויט טעטיקייט אין אַ זייער נידעריק קאַנסאַנטריישאַן (39.06 μg/100 μL).
צען פון די דרייצן קאמפאונדס וואס זענען געטעסט געווארן האבן געוויזן פאטענציאל קעגן אנטיביאטיק-רעזיסטענט מעטיצילין-רעזיסטענט סטאַפילאָקאָקוס אַורעוס (MRSA). דעריבער, ווייטערדיגע סקרינינג מיט מער אנטיביאטיק-רעזיסטענט פּאַטאַדזשענס (ספּעציעל לאָקאַלע איזאָלאַטן וואָס דעקן פּאַטאַדזשעניק גראַם-פּאָזיטיווע און גראַם-נעגאַטיווע באַקטיריאַ) און פּאַטאַדזשעניק הייוון איז רעקאָמענדירט, ווי אויך ציטאָטאָקסישע טעסטינג פון יעדער קאמפאונד צו אָפּשאַצן זיין זיכערקייט.
מאָלעקולאַרע דאָקינג שטודיעס זענען דורכגעפירט געוואָרן צו אָפּשאַצן דעם פּאָטענציאַל פון די סינטעזירטע קאַמפּאַונדז ווי אינהיביטאָרן פון פּעניסיללין-בינדינג פּראָטעין 2a (PBP2a) אין מעטיסיללין-רעזיסטענט סטאַפילאָקאָקוס אַורעוס (MRSA). PBP2a איז אַ שליסל ענזיים ינוואַלווד אין באַקטיריעל צעל וואַנט ביאָסינטעז, און אינהיביציע פון ​​דעם ענזיים ינטערפירז מיט צעל וואַנט פאָרמירונג, לעסאָף לידינג צו באַקטיריעל ליזיס און צעל טויט1. די דאָקינג רעזולטאַטן זענען ליסטעד אין טיש 4 און דיסקרייבד אין מער דעטאַל אין די סאַפּלעמענטאַרי דאַטן טעקע, און די רעזולטאַטן ווייַזן אַז עטלעכע קאַמפּאַונדז אויסגעשטעלט שטאַרק בינדינג אַפיניטי פֿאַר PBP2a, ספּעציעל שליסל אַקטיוו פּלאַץ רעזאַדוז אַזאַ ווי Lys 273, Lys 316, און Arg 298. די ינטעראַקשאַנז, אַרייַנגערעכנט הידראָגען באַנדינג און π-סטאַקינג, זענען געווען זייער ענלעך צו יענע פון ​​​​די קאָ-קריסטאַלייזד קווינאַזאָלינאָנע ליגאַנד (CCL), ינדיקייטינג די פּאָטענציאַל פון די קאַמפּאַונדז ווי שטאַרק אינהיביטאָרן.
די מאָלעקולאַרע דאָקינג דאַטן, צוזאַמען מיט אַנדערע קאַמפּיוטיישאַנאַל פּאַראַמעטערס, האָבן שטאַרק סאַגדזשעסטיד אַז PBP2a אינהיביציע איז געווען דער שליסל מעханіזם פאַראַנטוואָרטלעך פֿאַר די באמערקט אַנטיבאַקטיריעל טעטיקייט פון די קאַמפּאַונדז. די דאָקינג סקאָרז און וואָרצל מיטל קוואַדראַט דיווייישאַן (RMSD) ווערטן האָבן ווייטער אַנטפּלעקט די ביינדינג אַפיניטי און סטאַביליטעט, שטיצן דעם היפּאָטעזע. ווי געוויזן אין טאַבעלע 4, כאָטש עטלעכע קאַמפּאַונדז האָבן געוויזן גוטע ביינדינג אַפיניטי, עטלעכע קאַמפּאַונדז (למשל, 7, 9, 10, און 14) האָבן געהאַט העכערע דאָקינג סקאָרז ווי די קאָ-קריסטאַלייזד ליגאַנד, וואָס ינדיקייץ אַז זיי קען האָבן שטאַרקער ינטעראַקשאַנז מיט די אַקטיוו פּלאַץ רעזאַדוז פון PBP2a. אָבער, די מערסט ביאָאַקטיוו קאַמפּאַונדז 6 און 13b האָבן געוויזן אַ ביסל נידעריקער דאָקינג סקאָרז (-5.98 און -5.63, ריספּעקטיוולי) קאַמפּערד צו די אנדערע ליגאַנדז. דאָס סאַגדזשעסץ אַז כאָטש דאָקינג סקאָרז קענען זיין געניצט צו פאָרויסזאָגן ביינדינג אַפיניטי, אנדערע סיבות (למשל, ליגאַנד סטאַביליטעט און מאָלעקולאַרע ינטעראַקשאַנז אין די ביאָלאָגיש סוויווע) אויך שפּילן אַ שליסל ראָלע אין באַשטימען אַנטיבאַקטיריעל טעטיקייט. באַמערקענסווערט, די RMSD ווערטן פון אַלע סינטעזירטע קאַמפּאַונדז זענען געווען אונטער 2 Å, באַשטעטיקנדיק אַז זייערע דאָקינג פּאָזיציעס זענען סטרוקטורעל קאָנסיסטענט מיט די בינדינג קאָנפאָרמאַציע פון ​​די קאָ-קריסטאַלייזד ליגאַנד, ווייטער שטיצן זייער פּאָטענציעל ווי שטאַרקע PBP2a ינכיבאַטאָרס.
כאָטש דאָקינג סקאָרס און RMS ווערטן צושטעלן ווערטפולע פאָרויסזאָגן, איז די קאָרעלאַציע צווישן די דאָקינג רעזולטאַטן און אַנטימיקראָביאַל טעטיקייט נישט שטענדיק קלאָר אויף דעם ערשטן בליק. כאָטש PBP2a אינהיביציע איז שטאַרק געשטיצט ווי אַ שליסל פאַקטאָר וואָס השפּעה אויף אַנטימיקראָביאַל טעטיקייט, עטלעכע דיפעראַנסיז פֿאָרשלאָגן אַז אנדערע ביאָלאָגישע פּראָפּערטיעס אויך שפּילן אַ וויכטיק ראָלע. קאַמפּאַונדז 6 און 13b האָבן געוויזן די העכסטע אַנטימיקראָביאַל טעטיקייט, מיט ביידע אַ אינהיביציע זאָנע דיאַמעטער פון 4 סענטימעטער און די לאָואַסט MIC (9.7 μg/100 μL) און MBC (78.125 μg/100 μL) ווערטן, טראָץ זייער נידעריקער דאָקינג סקאָרז קאַמפּערד צו קאַמפּאַונדז 7, 9, 10 און 14. דאָס סאַגדזשעסץ אַז כאָטש PBP2a אינהיביציע קאַנטריביוץ צו אַנטימיקראָביאַל טעטיקייט, פאַקטאָרן אַזאַ ווי סאָלוביליטי, ביאָאַוויילאַביליטי און ינטעראַקשאַן דינאַמיק אין די באַקטיריאַל סוויווע אויך השפּעה קוילעלדיק טעטיקייט. פיגור 11 ווייזט זייער דאָקינג שטעלעס, ינדיקייטינג אַז ביידע קאַמפּאַונדז, אפילו מיט לעפיערעך נידעריק ביינדינג סקאָרז, זענען נאָך ביכולת צו ינטעראַקט מיט שליסל רעזאַדוז פון PBP2a, פּאָטענציעל סטאַביליזינג די אינהיביציע קאָמפּלעקס. דאָס אונטערשטרייכט אַז כאָטש מאָלעקולאַר דאָקינג גיט וויכטיקע איינזיכטן אין PBP2a אינהיביציע, מוזן אַנדערע ביאָלאָגישע פאַקטאָרן באַטראַכט ווערן צו גאָר פֿאַרשטיין די פאַקטישע אַנטימיקראָביאַלע ווירקונגען פון די קאַמפּאַונדז.
ניצנדיק די קריסטאַל סטרוקטור פון PBP2a (PDB ID: 4CJN), זענען 2D און 3D אינטעראַקציע מאַפּעס פון די מערסט אַקטיווע קאַמפּאַונדז 6 און 13b דאָקטעד מיט פּעניסיללין-בינדינג פּראָטעין 2a (PBP2a) פון מעטיסילין-רעזיסטענט סטאַפילאָקאָקוס אַורעוס (MRSA) קאָנסטרויִרט געוואָרן. די מאַפּעס פאַרגלייכן די אינטעראַקציע פּאַטערנז פון די קאַמפּאַונדז מיט די ווידער-דאָקעד קאָ-קריסטאַלייזד קווינאַזאָלינאָנע ליגאַנד (CCL), אונטערשטרייַכנדיק שליסל אינטעראַקציעס ווי הידראָגען באַנדינג, π-סטאַקינג, און יאָניק אינטעראַקציעס.
א ענלעכער מוסטער איז באמערקט געווארן פאר קאמפאונד 7, וואס האט געוויזן א רעלאטיוו הויכן דאקינג סקאר (-6.32) און א ענלעכן אינהיביציע זאנע דיאמעטער (3.9 סענטימעטער) צו קאמפאונד 10. אבער, זיין MIC (39.08 μg/100 μL) און MBC (39.06 μg/100 μL) זענען געווען באדייטנד העכער, וואס ווייזט אז עס האט פארלאנגט העכערע קאנצענטראציעס צו ווייזן אן אנטי-באַקטיריעלן עפעקט. דאס ווייזט אז כאטש קאמפאונד 7 האט געוויזן א שטארקע בינדינג אפיניטי אין דאקינג שטודיעס, קענען פאקטארן ווי ביאוועיליביליטי, צעלולארע אויפנעמונג, אדער אנדערע פיזיקאכעמישע אייגנשאפטן באגרענעצן זיין ביאלאגישע עפעקטיווקייט. כאטש קאמפאונד 7 האט געוויזן באקטעריצידע אייגנשאפטן, איז עס געווען ווייניגער עפעקטיוו אין אינהיבירן באַקטיריעלן וואוקס קאמפערד צו קאמפאונדס 6 און 13b.
קאָמפּאַונד 10 האָט געוויזן אַ מער דראַמאַטישן אונטערשייד מיטן העכסטן דאָקינג סקאָר (-6.40), וואָס ווײַזט אויף אַ שטאַרקע בינדונג-אַפיניטי צו PBP2a. אָבער, זײַן זאָנע פון ​​אינהיביציע דיאַמעטער (3.9 סענטימעטער) איז געווען פאַרגלײַכלעך צו קאָמפּאַונד 7, און זײַן MBC (312 μg/100 μL) איז געווען באַדײַטנדיק העכער ווי קאָמפּאַונדס 6, 7, און 13b, וואָס ווײַזט אויף שוואַכערע באַקטעריצידאַל טעטיקייט. דאָס סאַגדזשעסטירט אַז טראָץ גוטע דאָקינג פאָרויסזאָגן, איז קאָמפּאַונד 10 געווען ווייניקער עפעקטיוו אין טייטן MRSA צוליב אַנדערע לימיטירנדיקע פאַקטאָרן ווי סאָלוביליטי, סטאַביליטעט, אָדער שלעכטע פּערמעאַביליטי פון דער באַקטיריעלער מעמבראַנע. די רעזולטאַטן שטיצן דאָס פארשטאנד אַז כאָטש PBP2a אינהיביציע שפּילט אַ שליסל ראָלע אין אַנטיבאַקטיריעלער טעטיקייט, דערקלערט עס נישט גאָר די אונטערשיידן אין ביאָלאָגישער טעטיקייט באמערקט צווישן די טעסטעד קאָמפּאַונדס. די אונטערשיידן סאַגדזשעסטירן אַז ווײַטערדיקע עקספּערימענטאַלע אַנאַליזעס און טיפע ביאָלאָגישע עוואַלואַציעס זענען נויטיק צו גאָר אויפקלערן די אַנטיבאַקטיריעלער מעקאַניזמען וואָס זענען ינוואַלווד.
די מאָלעקולאַרע דאָקינג רעזולטאַטן אין טאַבעלע 4 און די סאַפּלעמענטאַרי דאַטן טעקע אונטערשטרייַכן די קאָמפּלעקסע באַציִונג צווישן דאָקינג סקאָרז און אַנטימיקראָביאַל טעטיקייט. כאָטש קאַמפּאַונדז 6 און 13b האָבן נידעריקערע דאָקינג סקאָרז ווי קאַמפּאַונדז 7, 9, 10, און 14, ווייַזן זיי די העכסטע אַנטימיקראָביאַל טעטיקייט. זייערע ינטעראַקשאַן מאַפּס (געוויזן אין פיגור 11) ווייַזן אַז טראָץ זייערע נידעריקערע ביינדינג סקאָרז, זיי נאָך פאָרמען באַטייַטיק הידראָגען בונדס און π-סטאַקינג ינטעראַקשאַנז מיט שליסל רעזאַדוז פון PBP2a וואָס קענען סטאַביליזירן דעם ענזיים-ינכיבאַטאָר קאָמפּלעקס אין אַ ביאָלאָגיש נוציק שטייגער. טראָץ די לעפיערעך נידעריקע דאָקינג סקאָרז פון 6 און 13b, זייער ענכאַנסט אַנטימיקראָביאַל טעטיקייט סאַגדזשעסץ אַז אנדערע פּראָפּערטיעס אַזאַ ווי סאָלוביליטי, פעסטקייַט, און צעלולאַר אַפּטייק זאָל זיין באַטראַכט אין קאַנדזשאַנגקשאַן מיט די דאָקינג דאַטן ווען אַססעסס ינכיבאַטאָר פּאָטענציעל. דאָס אונטערשטרייַכן די וויכטיקייט פון קאַמביינינג דאָקינג שטודיעס מיט עקספּערימענטאַל אַנטימיקראָביאַל אַנאַליסיס צו אַקיעראַטלי אַססעסס די טעראַפּיוטיק פּאָטענציעל פון נייַע קאַמפּאַונדז.
די רעזולטאַטן אונטערשטרייַכן אַז כאָטש מאָלעקולאַר דאָקינג איז אַ שטאַרק געצייַג צו פאָרויסזאָגן ביינדינג אַפיניטי און ידענטיפיצירן פּאָטענציעלע מעכאַניזמען פון אינהיביציע, זאָל מען זיך נישט פֿאַרלאָזן אויף עס אַליין צו באַשטימען אַנטימיקראָביאַל עפיקאַסי. די מאָלעקולאַרע דאַטן פֿאָרשלאָגן אַז PBP2a אינהיביציע איז אַ שליסל פאַקטאָר וואָס השפּעה האט אויף אַנטימיקראָביאַל טעטיקייט, אָבער ענדערונגען אין ביאָלאָגישער טעטיקייט פֿאָרשלאָגן אַז אַנדערע פֿיזיקאָכעמישע און פֿאַרמאַקאָקינעטיק אייגנשאַפֿטן מוזן זיין אָפּטימיזירט צו פֿאַרבעסערן טעראַפּעווטיש עפיקאַסי. צוקונפֿטיקע שטודיעס זאָלן זיך פֿאָקוסירן אויף אָפּטימיזירן די כעמישע סטרוקטור פֿון קאַמפּאַונדז 7 און 10 צו פֿאַרבעסערן ביאָאַוויילאַביליטי און צעלולאַרע אויפֿנאַם, און זיכער מאַכן אַז שטאַרקע דאָקינג ינטעראַקשאַנז ווערן איבערגעזעצט אין פאַקטישע אַנטימיקראָביאַל טעטיקייט. ווייטערדיקע שטודיעס, אַרייַנגערעכנט נאָך ביאָאַסייז און סטרוקטור-טעטיקייט באַציִונג (SAR) אַנאַליז, וועלן זיין קריטיש צו פֿאַרבעסערן אונדזער פֿאַרשטאַנד פֿון ווי די קאַמפּאַונדז פֿונקציאָנירן ווי PBP2a אינהיביטאָרן און צו אַנטוויקלען מער עפֿעקטיווע אַנטימיקראָביאַל אַגענטן.
קאַמפּאַונדז סינטעזירט פון 3-(אַנטראַסען-9-יל)-2-ציאַנאָאַקרילאָיל קלאָריד 4 האָבן אויסגעוויזן פארשידענע גראַדן פון אַנטימיקראָביאַל טעטיקייט, מיט עטלעכע קאַמפּאַונדז וואָס ווייַזן באַדייטנדיק ינכיבישאַן פון מעטיסילין-רעזיסטענט סטאַפילאָקאָקוס אַורעוס (MRSA). סטרוקטור-טעטיקייט באַציִונג (SAR) אַנאַליז האָט אַנטפּלעקט שליסל סטרוקטורעלע פֿעיִקייטן וואָס ליגן אונטער די אַנטימיקראָביאַל עפעקטיווקייט פון די קאַמפּאַונדז.
די אנוועזנהייט פון ביידע אַקרילאָניטריל און אַנטראַסען גרופּעס האָט זיך אַרויסגעוויזן צו זיין קריטיש פֿאַר פֿאַרשטאַרקן אַנטימיקראָביאַל טעטיקייט. די העכסט רעאַקטיווע ניטריל גרופּע אין אַקרילאָניטריל איז נייטיק צו פֿאַרלייכטערן אינטעראַקציעס מיט באַקטיריעלע פּראָטעאינען, דערמיט ביישטייערנדיק צו די אַנטימיקראָביאַל אייגנשאַפֿטן פון דער קאַמפּאַונד. קאַמפּאַונדז וואָס אַנטהאַלטן ביידע אַקרילאָניטריל און אַנטראַסען האָבן קאָנסיסטענט דעמאָנסטרירט שטאַרקערע אַנטימיקראָביאַל ווירקונגען. די אַראָמאַטיציטעט פון דער אַנטראַסען גרופּע האָט ווייטער סטאַביליזירט די קאַמפּאַונדז, פּאָטענציעל פֿאַרשטאַרקנדיק זייער ביאָלאָגישע טעטיקייט.
די איינפיר פון העטעראָסיקליק רינגען האט באַדייטנד פֿאַרבעסערט די אַנטיבאַקטיריעלע עפֿעקטיווקייט פֿון עטלעכע דעריוואַטיוון. ספּעציעל, בענזאָטהיאַזאָל דעריוואַטיוו 13ב און אַקריליהידראַזיד דעריוואַטיוו 6 האָבן געוויזן די העכסטע אַנטיבאַקטיריעלע טעטיקייט מיט אַן אינהיביציע זאָנע פֿון בערך 4 סענטימעטער. די העטעראָסיקליק דעריוואַטיוון האָבן געוויזן מער באַדייטנדיקע ביאָלאָגישע ווירקונגען, וואָס ווײַזט אָן אַז די העטעראָסיקליק סטרוקטור שפּילט אַ שליסל ראָלע אין די אַנטיבאַקטיריעלע ווירקונגען. אויך, פּירימידינטהיאָן אין קאַמפּאַונד 9, טיאָפּיראַזאָל אין קאַמפּאַונד 10, און טעטראַזין רינג אין קאַמפּאַונד 11 האָבן בײַגעטראָגן צו די אַנטיבאַקטיריעלע אייגנשאַפֿטן פֿון די קאַמפּאַונדן, וואָס ווײַטער אונטערשטרייכט די וויכטיקייט פֿון העטעראָסיקליק מאָדיפֿיקאַציע.
צווישן די סינטעזירטע פארבינדונגען, האבן זיך 6 און 13b ארויסגעשטעלט פאר זייערע אויסגעצייכנטע אנטיבאַקטיריעלע טעטיקייטן. די מינימום אינהיביטאָרישע קאנצענטראציע (MIC) פון פארבינדונג 6 איז געווען 9.7 μg/100 μL, און די מינימום באַקטעריסידאַל קאנצענטראציע (MBC) איז געווען 78.125 μg/100 μL, וואס אונטערשטרייכט איר אויסגעצייכנטע פעאיקייט צו באזייטיגן מעטיצילין-רעזיסטענט סטאַפילאָקאָקוס אַורעוס (MRSA). ענלעך, האט פארבינדונג 13b געהאט אן אינהיביציע זאָנע פון ​​4 cm און נידעריגע MIC און MBC ווערטן, וואס באשטעטיגט איר שטארקע אנטיבאַקטיריעלע טעטיקייט. די רעזולטאטן אונטערשטרייכן די שליסל ראלעס פון אַקרילהידראַזיד און בענזאָטהיאַזאָלע פונקציאָנעלע גרופּעס אין באַשטימען די ביאָעפיקאַסי פון די פארבינדונגען.
אין קאנטראסט, קאמפאונדס 7, 10, און 14 האבן אויסגעוויזן מיטלמעסיגע אנטיבאקטעריאלע טעטיקייט מיט אינהיביציע זאנעס פון 3.65 ביז 3.9 קוביק סענטימעטער. די קאמפאונדס האבן פארלאנגט העכערע קאנצענטראציעס צו אינגאנצן טייטן די באקטעריע, ווי עס שפיגלט זיך אפ דורך זייערע רעלאטיוו הויכע MIC און MBC ווערטן. כאטש די קאמפאונדס זענען געווען ווייניגער אקטיוו ווי קאמפאונדס 6 און 13ב, האבן זיי נאך אלץ געוויזן באדייטנדן אנטיבאקטעריאלן פאטענציאל, וואס ווייזט אז די איינארבעטונג פון אקרילאניטריל און אנטראצען מאטעריאלן אין דעם העטעראסיקליקן רינג ביישטייערט צו זייער אנטיבאקטעריאלן עפעקט.
די קאַמפּאַונדז האָבן פֿאַרשידענע מאָדעס פֿון קאַמף, עטלעכע ווײַזן באַקטעריצידאַל אייגנשאַפֿטן און אַנדערע ווײַזן באַקטעריאָסטאַטישע ווירקונגען. קאַמפּאַונדז 7, 11, 13אַ, און 15 זענען באַקטעריצידאַל און דאַרפֿן נידעריקערע קאָנצענטראַציעס צו גאָר טייטן באַקטעריע. אין קאַנטראַסט, קאַמפּאַונדז 6, 13ב, און 14 זענען באַקטעריאָסטאַטיש און קענען פאַרהיטן באַקטעריעל וווּקס בײַ נידעריקערע קאָנצענטראַציעס, אָבער דאַרפֿן העכערע קאָנצענטראַציעס צו גאָר טייטן באַקטעריע.
אינגאנצן, די סטרוקטור-טעטיקייט באציאונג אנאליז אונטערשטרייכט די וויכטיקייט פון איינפירן אקרילאניטריל און אנטראצען מאטעריאלן און העטעראציקלישע סטרוקטורן צו דערגרייכן באדייטנדיקע אנטי-באַקטיריעלע טעטיקייט. די רעזולטאטן ווייזן אז אפטימיזאציע פון ​​די סטרוקטורעלע קאמפאנענטן און אויספארשונג פון ווייטערדיגע מאדיפיקאציעס צו פארבעסערן סאליוביליטי און מעמבראן דורכדרינגלעכקייט קען פירן צו דער אנטוויקלונג פון מער עפעקטיווע אנטי-MRSA מעדיקאמענטן.
אַלע רעאַגענטן און סאָלווענטן זענען גערייניקט און געטריקנט געוואָרן מיט סטאַנדאַרט פּראָצעדורן (על גאָמהוריאַ, מצרים). שמעלץ-פּונקטן זענען באַשטימט געוואָרן מיט אַ גאַלעןקאַמפּ עלעקטראָנישן שמעלץ-פּונקט אַפּאַראַט און ווערן געמאָלדן אָן קערעקציע. אינפֿראַרויט (IR) ספּעקטראַ (cm⁻1) זענען רעקאָרדירט ​​געוואָרן אין דער דעפּאַרטמענט פֿון כעמיע, פֿאַקולטעט פֿון וויסנשאַפֿט, אַין שאַמס אוניווערסיטעט מיט פּאָטאַסיום בראָמיד (KBr) פּעלעטן אויף אַ טערמאָ עלעקטראָן ניקאָלעט iS10 FTIR ספּעקטראָמעטער (טהערמאָ פֿישער סייענטיפיק, וואָלטהאַם, MA, USA).
1H NMR ספּעקטראַ זענען באַקומען ביי 300 MHz ניצנדיק אַ GEMINI NMR ספּעקטראָמעטער (GEMINI Manufacturing & Engineering, Anaheim, CA, USA) און אַ BRUKER 300 MHz NMR ספּעקטראָמעטער (BRUKER Manufacturing & Engineering, Inc.). טעטראַמעטהילסילאַן (TMS) איז געניצט געוואָרן ווי אַן אינערלעכער סטאַנדאַרט מיט דעוטערירטן דימעטהיל סולפֿאָקסייד (DMSO-d₆). NMR מעסטונגען זענען דורכגעפֿירט געוואָרן ביי דער פֿאַקולטעט פֿון וויסנשאַפֿט, קאַיראָ אוניווערסיטעט, גיזאַ, מצרים. עלעמענטאַלע אַנאַליז (CHN) איז דורכגעפֿירט געוואָרן ניצנדיק אַ פּערקין-עלמער 2400 עלעמענטאַלע אַנאַליזירער און די רעזולטאַטן וואָס זענען באַקומען זענען אין גוטער אײַנשטימונג מיט די באַרעכנטע ווערטן.
א געמיש פון זויער 3 (5 ממאָל) און טהיאָניל כלאָריד (5 מל) איז געוואָרן געהייצט אין אַ וואַסער־באָד ביי 65 °C פֿאַר 4 שעה. איבעריקע טהיאָניל כלאָריד איז אַוועקגענומען געוואָרן דורך דיסטילאַציע אונטער רעדוצירטן דרוק. דער רעזולטאַט איז געוואָרן געזאַמלט און געניצט אָן ווייטערדיקע רייניקונג. שמעלץ־פּונקט: 200-202 °C, אויסבעט: 88.5%. IR (KBr, ν, cm−1): 2224 (C≡N), 1737 (C=O). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.26 (s, 1H, CH=), 7.27-8.57 (m, 9H, העטעראָאַראָמאַטיזאַציע). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 115.11 (C≡N), 124.82–130.53 (CH₃אַנטראַסען), 155.34, 114.93 (CH₃=C–C=O), 162.22 (C=O); HRMS (ESI) m/z [M + H]+: 291.73111. אנאליסט. אויסגערעכנט פאר C₁₃H₁₀ClNO₃ (291.73): C, 74.11; H, 3.46; N, 4.80. געפונען: C, 74.41; H, 3.34; N, 4.66%.
ביי 0°C, איז 4 (2 mmol, 0.7 g) אויפגעלייזט געוואָרן אין וואַסערפֿרײַער דיאָקסאַן (20 מל) און הידראַזין הידראַט (2 mmol, 0.16 מל, 80%) איז צוגעגעבן געוואָרן טראָפּנווײַז און גערודערט פֿאַר 1 שעה. דער אויסגעזעצטער פֿעסטער מאַטעריאַל איז געזאַמלט געוואָרן דורך פֿילטראַציע און רעקריסטאַליזירט פֿון עטאַנאָל צו געבן פֿאַרבינדונג 6.
גרינע קריסטאַלן, שמעלץ־פונקט 190-192℃, אויסבעט 69.36%; IR (KBr) ν=3424 (NH), 2228 (C≡N), 1720 (C=O), 1621 (C=N) cm−1. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.3 (br s, H, NH, אויסטוישלעך), 7.69-8.51 (m, 18H, העטעראָאַראָמאַטיש), 9.16 (s, 1H, CH=), 8.54 (s, 1H, CH=); אויסגערעכנטער ווערט פֿאַר C33H21N3O (475.53): C, 83.35; H, 4.45; N, 8.84. געפֿונען: C, 84.01; H, 4.38; N, 8.05%.
אויפלעזן 4 (2 ממאָל, 0.7 ג) אין 20 מל פון אן אן-הידראָזער דיאָקסאַן לייזונג (וואָס אנטהאלט א פאר טראָפּנס טריעטילאַמין), צולייגן פענילהידראַזין/2-אַמינאָפּירידין (2 ממאָל) און מישן ביי צימער טעמפּעראַטור פאר 1 און 2 שעה, בהתאמה. גיסן די רעאַקציע געמיש אין אייז אדער וואַסער און זויער מאַכן מיט פארדיןטע הידראָכלאָרישע זויער. פילטערן אָפּ דעם אפגעשיידטן פעסטן מאַטעריאַל און רעקריסטאַליזירן פון עטאַנאָל צו באַקומען 7 און רעקריסטאַליזירן פון בענזין צו באַקומען 8.
גרינע קריסטאַלן, שמעלץ־פונקט 160-162℃, אויסבעט 77%; IR (KBr, ν, cm−1): 3245 (NH), 2222 (C≡N), 1691 (C=O), 1671 (C=O) cm−1. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 10.88 (s, 1H, NH, אויסטוישלעך), 9.15 (s, 1H, CH=), 8.81 (s, 1H, CH=), 6.78-8.58 (m, 23H, העטעראָאַראָמאַטיש); אויסגערעכנטער ווערט פֿאַר C42H26N4O2 (618.68): C, 81.54; H, 4.24; N, 9.06. געפֿונען: C, 81.96; H, 3.91; נ, 8.91%.
4 (2 ממאָל, 0.7 ג) איז אויפגעלייזט געוואָרן אין 20 מל פון וואַסערפֿרײַער דיאָקסאַן לייזונג (וואָס ענטהאַלט אַ פּאָר טראָפּנס טריעטילאַמין), 2-אַמינאָפּירידין (2 ממאָל, 0.25 ג) איז צוגעגעבן געוואָרן און די געמיש איז גערודערט געוואָרן בײַ צימער טעמפּעראַטור פֿאַר 2 שעה. די רעאַקציע געמיש איז אײַנגעגאָסן געוואָרן אין אײַז וואַסער און פֿאַרזויערט מיט פֿאַרדיןטער הידראָכלאָרישער זויער. דער געשאַפענער אָפּזאַץ איז אָפּגעפֿילטערט געוואָרן און ריקריסטאַליזירט פֿון בענזין, וואָס האָט געגעבן גרינע קריסטאַלן פֿון 8 מיט אַ שמעלץ פּונקט פֿון 146-148 °C און אַ פּראָדוקציע פֿון 82.5%; אינפֿראַרויט ספּעקטרום (KBr) ν: 3148 (NH), 2222 (C≡N), 1665 (C=O) cm−1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 8.78 (s, H, NH, אויסטוישלעך), 9.14 (s, 1H, CH=), 7.36-8.55 (m, 13H, העטעראָאַראָמאַטיזאַציע); אויסגערעכנט פֿאַר C23H15N3O (348.38): C, 79.07; H, 4.33; N, 12.03. געפֿונען: C, 78.93; H, 3.97; N, 12.36%.
קאַמפּאַונד 4 (2 ממאָל, 0.7 ג) איז אויפגעלייזט געוואָרן אין 20 מל טרוקענע דיאָקסאַן (וואָס ענטהאַלט אַ פּאָר טראָפּנס טריעטילאַמין און 2 ממאָל טהיאָורעאַ/סעמיקאַרבאַזיד) און געהייצט אונטער רעפלוקס פֿאַר 2 שעה. דער סאָלווענט איז געוואָרן פֿאַרדאַמפּט אין וואַקוום. דער רעשט איז געוואָרן רעקריסטאַליזירט פֿון דיאָקסאַן צו געבן אַ געמיש.